近日，深圳大學醫學部基礎醫學院舒興盛和應穎團隊合作在《Cancer Research》雜志（影響因子11.2，中科院1區TOP，自然指數期刊）上發表了題為“Targeting the epigenetic reader ENL inhibits super-enhancer-driven oncogenic transcription and synergizes with BET inhibition to suppress tumor progression”的研究論文。該工作以結直腸癌為模型刻畫了組蛋白乙酰化閱讀器ENL（eleven-nineteen leukemia）在實體腫瘤中的促癌生物學功能并發現抑制或降解ENL可增敏靶向超增強子（super-enhancer, SE）的表觀遺傳藥物BETi（BET inhibitor），揭示了ENL在控制SE驅動的致癌轉錄中的重要作用，提出通過干預ENL增強腫瘤對BETi敏感性的新策略。舒興盛副教授為該論文通訊作者，醫學部研究生陳永恒，應穎教授、馬文龍副研究員和研究生馬宏超為共同第一作者，深圳大學為第一完成單位。

該研究首先通過腫瘤細胞的BETi敏感度與基因依賴程度的相關性篩選，得到含YEATS結構域的組蛋白乙酰化閱讀器ENL這一可能影響BETi敏感性的表觀遺傳因子。研究人員發現在不同來源的腫瘤細胞中絕大多數SE都被ENL占據，其結合的偏好程度遠高于普通增強子，而且ENL在SE上的富集依賴于它結合乙酰化組蛋白的能力。利用植物生長素誘導降解標簽標記內源ENL基因，研究人員發現在腫瘤細胞中誘導ENL蛋白的急性降解可強烈抑制SE控制基因的轉錄，如經典癌基因MYC，而恢復ENL蛋白表達可很大程度上逆轉這些效應。機制上，ENL與組蛋白伴侶FACT (FAcilitates Chromatin Transcription)復合物相互作用，是FACT招募到包括SE在內的順式調節元件的必要條件，而FACT則可能介導轉錄啟動和延伸所需的核小體重構。更重要的是，ENL-FACT復合物對轉錄的控制受BRD4的調節。在結直腸癌中，ENL的過度表達與腫瘤的生長、轉移及較差預后密切相關，靶向降解或抑制ENL能與BETi協同抑制結直腸癌的生長。

綜上所述，該研究揭示了ENL通過解讀組蛋白密碼和協同染色質調節因子驅動SE相關致癌轉錄的機制，發現同時干預ENL和BRD4的協同抑癌效應，為BETi治療策略的優化提供了新的思路。

該研究得到了國家自然科學基金和廣東省自然科學基金等的支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-1836

（來源 醫學部）