近日，深圳大學醫學部付利教授團隊在國際消化病頂級學術期刊Gut（即時IF：21.342，JCR一區，TOP期刊）在線發表題為“Targeting cancer-associated fibroblast-secreted WNT2 restores dendritic cell-mediated anti-tumor immunity”的研究論文。該研究揭示了：食管癌的腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）通過分泌WNT2蛋白抑制樹突狀細胞（Dendritic Cell;DC）介導的抗腫瘤免疫反應；靶向WNT2的中和抗體治療有效提高PD-1抗體在食管癌和其他實體腫瘤中的治療效果。此項研究成果闡明了CAFs促進免疫逃逸的新機制，并揭示了實體腫瘤的免疫治療潛在新靶點。深圳大學醫學部為論文的第一完成單位，深圳大學醫學部付利教授為論文的獨立通訊作者，博士后黃土雄和博士生譚香玉為共同第一作者。

目前實體瘤普遍對免疫檢查點（PD-1/PD-L1）抑制劑治療反應較差，其中一個主要的原因就是存在抑制性的腫瘤微環境，而CAFs是腫瘤微環境的重要組分，在實體瘤的惡性進展和免疫逃逸中發揮重要作用，但其機制尚未明確。付利教授團隊多年來系統研究食管癌CAFs分泌WNT2的促癌功能，與此同時，團隊還成功構建了業界長期缺乏的免疫健全小鼠食管癌同型腫瘤模型，使得食管癌免疫微環境研究成為可能。在此基礎上，本研究新發現了CAFs分泌的WNT2對食管癌等消化道實體瘤微環境中DC細胞的免疫負調節功能，繼而成功篩選制備出高中和效價的鼠源性WNT2單抗，發現該抗體可通過激活機體系統免疫反應逆轉WNT2的免疫抑制作用，進而彌補抗PD-1的治療僅可解除腫瘤內部T細胞免疫抑制的不足，增強PD-1抗體療效。該研究成果為發展新型食管癌免疫療法提供臨床轉化基礎，也為在其他實體瘤中PD-1免疫治療響應率偏低提供了重要借鑒（如下圖）。

CAFs分泌的WNT2可以抑制DC細胞的分化，減少效應T細胞的產生，進而減弱腫瘤內的T細胞殺傷效應；WNT2抗體聯合PD-1抗體治療，可以從不同階段正常化腫瘤內的抗腫瘤免疫反應。

本研究工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、廣東省區域免疫重點實驗室、深圳市科創委等項目的資助。

原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2021/03/09/gutjnl-2020-322924。

（醫學部 供稿）